Notice: Undefined property: JDocumentHTML::$_generator in /home/p24786/www/shitovidki.ru/libraries/joomla/document/document.php on line 638
Целиакия и эндокринные болезни

 Более 40 лет назад замечено, что у больных целиакией эндокринные нарушения встречаются значительно чаще, чем в общей популяции. Позднее установили, что среди больных с эндокринной патологией целиакия также встречается в 5–10 раз чаще . Понятно, что раскрытие причин взаимосвязей и усовершенствование ранней диагностики этих болезней открывает перспективу более успешного их лечения и профилактики.
 Целиакия (глютенчувствительная целиакия) – иммунозависимое воспаление слизистой оболочки тонкой кишки. У людей с генетически детерминированной повышенной чувствительностью к растительному белку глютену развиваются атрофия ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки и синдром нарушенного всасывания (СНВ) различной степени тяжести.
 В состав глютена входят проламин и глютенин. Проламин по своему составу неоднороден, в пшенице он получил название глиадин, в ржи – секалин, в ячмене – гордеин, в овсе – авенин. Токсичность проламина и глютенина в этих злаках непосредственно связана с содержанием в них глютамина и пролина. Высокое содержание этих аминокислот делает белки глютена относительно стойкими к перевариванию кишечными протеазами. Один из таких белков – 33-mer пептид, по-видимому, повреждает щеточную кайму мембран эпителия тонкой кишки и запускает патогенез глютенчувствительной целиакии (ГЦ) у генетически предрасположенных людей. В патогенезе ГЦ ключевую роль играют генетические факторы и иммунный ответ слизистой оболочки тонкой кишки на токсическое действие глютена. Расшифрованы гены ГЦ, связанные с локусом DQ HLA класса II и его гетеродимерами HLA-DQ2 или HLA-DQ8. Гетеродимер DQ2 присутствует приблизительно у 90–95%, а гетеродимер DQ8 – у 5–10% больных ГЦ. Предполагается, что у лиц, генетически предрасположенных к ГЦ, пептиды с высоким содержанием пролина и глютамина (например глиадиновый пептид, состоящий из 33 аминокислот) проникают через эпителиальный барьер слизистой оболочки тонкой кишки. В собственной пластинке пептиды дезаминируются тканевой трансглутаминазой (ТТГ) и представляются клеткам, экспрессирующим DQ2 или DQ8. Образующиеся комплексы «пептид-DQ2» или «пептид-DQ8» активируют CD4+T-клетки, которые освобождают посредников и повреждают эпителий, вызывая деструкцию ворсинок и компенсаторную гиперплазию эпителия крипт. Воспаление ведет к развитию атрофии ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки, которая постепенно исчезает при условии исключения из диеты указанных хлебных злаков. Классическая целиакия с хронической диареей и СНВ наблюдается редко. Гораздо чаще заболевание протекает скрыто и проявляется аутоиммунными нарушениями или селективными нарушениями всасывания. Разнообразие форм ГЦ объясняется разной степенью чувствительности к глиадину, протяженностью поражения тонкой кишки и аутоиммунными нарушениями .
 Диагноз ГЦ можно считать правомочным только на основании гистологического исследования слизистой оболочки тонкой кишки. Характерные для ГЦ морфологические изменения возникают в месте 1-го контакта слизистой оболочки с глютеном: в двенадцатиперстной кишке (ДПК) и проксимальных петлях тощей кишки. Следовательно, для морфологической диагностики целиакии вполне достаточно использовать биоптаты, полученные из дистального отдела ДПК, обычным дуоденоскопом. Микроскопическая картина слизистой оболочки тонкой кишки показывает: ворсинки отсутствуют (субтотальная атрофия). Глубокие крипты. Эпителий, выстилающий ворсинки, уплощен, базофильный. Эпителиальный пласт обильно инфильтрирован межэпителиальными лимфоцитами (МЭЛ), характерными для иммунного воспаления. Количество бокаловидных энтероцитов значительно уменьшено. Они встречаются только в глубине крипт. В собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки содержится большое количество плазматических клеток, лимфоцитов и эозинофилов. Для активного выявления лиц с повышенной чувствительностью к глютену применяют иммунологические методы. В крови определяют антитела к глиадину (АГА), аутоантитела к эндомизию (АЭМА) и тканевой трансглутаминазе (АТТГ).
 Лицам с повышенным титром антител проводят морфологическое изучение слизистой оболочки тонкой кишки с целью подтверждения или исключения ГЦ. Многочисленные обследования, выполненные подобным способом, показали, что у большинства людей с иммунологическими и гистологическими признаками целиакии клинические симптомы малабсорбции могут отсутствовать. Особенно часто бессимптомную или малосимптомную ГЦ выявляют при скрининге больных с аутоиммунной патологией. Из этого следует, что целиакия выходит за рамки патологии сугубо кишечника. Действительно, если единственным проявлением ГЦ является сахарный диабет (СД) типа 1, аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный миокардит, анемия или бесплодие, то возможную связь этих и других болезней с патологией тонкой кишки должны иметь в виду прежде всего эндокринолог, кардиолог, гематолог, гинеколог и другие специалисты.
 А надо ли искать эту связь? Что дает больному с аутоиммунной или иной генетически детерминированной патологией установленная у него целиакия? Стоит ли ему менять далеко не в лучшую сторону свой образ жизни в связи с необходимостью пожизненного соблюдения аглютеновой диеты (АГД)? Ответам на эти и другие вопросы посвящен настоящий обзор.
  Целиакия и СД типа 1
Исследования больных целиакией показали, что от 1,5 до 7% из них болеют СД типа 1 . С другой стороны, распространенность ГЦ среди детей с СД типа 1 колеблется от 0,97 до 16,4% [5], а среди взрослых – от 4 до 6,4% [6]. Различия объясняются тем, что СД может предшествовать скрытая ГЦ. Замечено, что у больных с нелеченой целиакией появляются аутоантитела, направленные против клеток островкового аппарата поджелудочной железы, которые постепенно исчезают после назначения АГД. У больных, соблюдающих АГД с детства, СД встречается реже, чем у лиц с позже установленным диагнозом . Известно также, что поздняя диагностика ГЦ увеличивает риск развития СД . Эти данные подтверждают положение об аутоиммунной природе развития СД у больных ГЦ. С помощью серологического скрининга целиакию можно выявлять в пределах 1-го года от начала СД . Положительные АГА и АЭМА могут некоторое время предшествовать развитию атрофии ворсинок и целиакии . Поэтому лица с положительными серологическими реакциями должны находиться под наблюдением. Им необходимо рекомендовать повторные биопсии через 2–5 лет и даже ранее, если у них появляются клинические признаки ГЦ .
 По данным J.Murray (2005 г.), целиакия предшествовала только у 1% больных с тяжелым СД и, казалось бы, не может являться существенным фактором риска для этого заболевания . Однако значительно чаще целиакия у больных СД протекает бессимптомно или малосимптомно и потому не устанавливается, хотя многие из них подвергаются эндоскопии в связи с теми или иными желудочно-кишечными симптомами. Но, к сожалению, ни у клинициста, ни у эндоскописта не возникает мысль о возможной связи жалоб больного с целиакией. Поэтому слизистая оболочка ДПК практически не исследуется, причина этих симптомов остается невыясненной.
 В отличие от СД типа 1, риск целиакии при СД типа 2 не увеличен по сравнению с общим населением .
 Болезни щитовидной железы
 До широкого применения серологических скрининговых исследований только немногие авторы сообщали о случаях целиакии среди больных с аутоиммунными болезнями щитовидной железы. Так, P.Kuitunen и соавт. (1971 г.) выполнили биопсии тонкой кишки у 32 детей с аутоиммунным поражением щитовидной железы и у 2 (6%) из них нашли признаки атрофии слизистой оболочки, соответствующие ГЦ . Сильная связь ГЦ с аутоиммунным тиреоидитом подтверждена D.Larizza и соавт. (2001 г.), которые нашли целиакию у 7,8% детей с аутоиммунным тиреоидитом и гипертиреозом. Связь болезней щитовидной железы с ГЦ в среднем выявляется у 10–15% больных.
  Однако точное представление об ассоциации с целиакией может быть получено, с одной стороны, путем скрининга всех больных с аутоиммунными нарушениями щитовидной железы, а с другой – с помощью тщательного исследования щитовидной железы у больных ГЦ. При ГЦ очень часто развивается субклиническая форма гипотиреоидизма.
 Объем щитовидной железы у больных целиакией, по данным ультразвукового исследования, уменьшен по сравнению с контролем .
 Влияние лечения целиакии на течение ассоциированных аутоиммунных эндокринных нарушений
 Методика соблюдения АГД. Основным методом лечения ГЦ является строгое пожизненное соблюдение АГД. Из рациона полностью исключают продукты из пшеницы, ржи, ячменя и овса (хлеб, макаронные изделия, манная крупа, кондитерские изделия, содержащие муку).
 Можно употреблять хлебобулочные изделия и блюда из рисовой, кукурузной и гречневой муки (печенье, оладьи, блины, лепешки, рисовые и кукурузные хлопья). При невозможности их получения количество углеводов в диете обеспечивают за счет увеличения крупяных блюд, сахара, а также фруктов (вареных или сырых, в зависимости от переносимости). Супы готовят на мясном или рыбном бульоне с мясными или рыбными фрикадельками, кнелями, яичными хлопьями, рисом, мелко нашинкованными овощами (картофель, морковь, цветная капуста, кабачки, тыква). Разрешаются блюда из мяса, рыбы, яиц и овощей. Разрешаются каши из гречневой, рисовой круп и кукурузы. Из ягод и фруктов готовят кисели, желе, муссы, компоты, варенье и джемы. Цельное молоко исключают при плохой переносимости. Разрешаются все молочные продукты, творожные пудинги с добавлением рисовой муки вместо пшеничной.
 Технологические трудности при организации питания заключаются в том, что многие продукты все же содержат какое-то количество глютена. За рубежом во многих странах существует кодекс стандартов (Gluten-Free Foods), регламентирующий предельно допустимую дозу глютена в продуктах. Она не должна превышать 0,3% (300 мг%). Следование АГД большинство больных психологически и практически преодолевают достаточно сложно и не всегда способны строго следовать рекомендациям врача. Отклонениям от диеты способствует также отсутствие немедленного ответа, подобного тому, какой характерен для пищевой аллергии, гиполактазии или другой пищевой непереносимости. В связи с тем что больные не чувствуют ухудшения самочувствия после нарушения АГД, у них могут появиться сомнения в правильности врачебных рекомендаций. Поэтому очень важно максимально подробно изложить больному механизмы формирования болезни и роль в ее возникновении хлебных злаков. Необходимо предупреждать больных, к чему приводит неполное соблюдение диеты. Во-первых, к прогрессированию целиакии. Во-вторых, у больных с нелеченой ГЦ увеличен риск развития аутоиммунных заболеваний. В-третьих, следование АГД является важным методом первичной профилактики онкологических заболеваний, так как риск возникновения лимфомы и других злокачественных опухолей у больных ГЦ в 100–200 раз выше, чем у других людей.
  Медикаментозное лечение. При тяжелой белковой недостаточности применяют препараты, содержащие белок (кровь, плазма, альбумин, протеин). Лечение диареи должно быть комплексным, воздействующим на все основные патогенетические механизмы ее возникновения. Назначают уменьшающие кишечную гиперсекрецию, вяжущие, антисептические, обволакивающие, адсорбирующие и нейтрализующие органические кислоты препараты. К ним относятся дерматол, белая глина, углекислый кальций, смекта. Для улучшения кишечного пищеварения назначают ферментные препараты. Хороший эффект оказывают пробиотики – препараты, в состав которых входят вещества микробного происхождения, оказывающие благоприятные эффекты на физиологические функции и биохимические реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса. Этим требованиям отвечает линекс – один из широко известных современных пробиотиков. В состав линекса включены бифидобактерии, лактобациллы и энтерококк молочнокислого происхождения.
 Помимо перечисленных выше свойств, бактерии, входящие в состав линекса, участвуют в синтезе витаминов группы В, РР, С, К, Е, В12 и фолиевой кислоты. Молочнокислые бактерии участвуют в гидролизе молочного сахара и других углеводов, а также белков и жиров. Это свойство линекса особенно полезно для больных целиакией, так как известно, что у них всегда в той или иной мере нарушено кишечное (мембранное) пищеварение. Линекс назначают взрослым и детям старше 12 лет по 2 капсулы 3 раза в день после еды в течение 2–3 мес, т.е. до полного прекращения кишечных симптомов.
 Влияние АГД на эндокринные нарушения СД.
 Ряд работ посвящен влиянию АГД на течение СД у детей с бессимптомной ГЦ, подтвержденной биопсией и серологическими тестами. На фоне соблюдения АГД через 12 мес отмечены достоверные различия в массе костей. В то же время HbA1 и дозы инсулина статистически не отличались от показателей контрольной группы. Но специальные изучения согласия с АГД позволили установить, что лишь 30% больных строго соблюдали АГД, 30% имели незначительные, а 40% – существенные погрешности в диете [11]. У больных с тяжелыми нарушениями всасывания лечение целиакии оказывало положительный эффект: кишечные симптомы быстро стихали, увеличивался вес тела. Кроме того, метаболическое лечение СД также становилось более эффективным, в частности снижалось число тяжелых гипогликемических эпизодов . У больных без явных симптомов малабсорбции эффект АГД на течение самой целиакии и СД не был столь очевидным. Так, К.Kaukinen и соавт. (1999 г.) исследовали влияние строгого соблюдения АГД в течение 1 года на метаболическое лечение СД у 22 взрослых больных и не обнаружили никакого эффекта при сравнении с контрольной группой. В то же время строгое соблюдение АГД не оказывало вредного влияния на метаболический гомеостаз СД. Непонятно, оказывает ли влияние этиотропное лечение целиакии на течение и прогрессирование диабетических осложнений. В связи с тем, что неврологические осложнения обычно проходят в процессе лечения ГЦ , можно предполагать, что несоблюдение АГД предрасполагает к развитию нейропатии у больных СД.
 Аутоиммунный тиреоидит. Имеются сведения о возможности снижения дозы L-тироксина при лечении целиачных больных с гипотиреозом АГД и исчезновении у некоторых из них клинических проявлений АБЩЖ .
 Итак, эффект АГД на эндокринные нарушения у больных целиакией в большинстве случаев был неоднозначным. Это можно объяснить тем, что непереносимость глютена не ограничивается только кишечными симптомами. По-видимому, существуют общие генетические факторы для аутоиммунных болезней, связанные с HLA DR3-DQ2 и DR4-DQ8. У лиц с этими гетеродимерами глютен сам по себе может стимулировать другие аутоиммунные нарушения. Поэтому можно с помощью диеты у некоторых больных целиакией, ассоциированной с аутоиммунным гипотиреозом, снизить дозу L-тироксина .
 В 1999 г. А.Ventura и L.Greco исследовали зависимость между распространенностью аутоиммунных болезней и продолжительностью воздействия глютена. Авторы нашли, что аутоиммунные нарушения наблюдаются тем чаще, чем позже установлена ГЦ, т.е. обнаружили четкую связь с длительностью питания продуктами, содержащими глютен. Частота аутоиммунных нарушений у больных, которые с самого раннего возраста находились на АГД (5,1%), не отличалась достоверно от частоты в контрольной группе (2,8%). Между тем, у больных, которые начали соблюдать АГД в возрасте 10 лет и позже, аутоиммунные заболевания установлены у 23,6%. Следовательно, ранний диагноз целиакии и соблюдение АГД предупреждают развитие аутоиммунных болезней. Что касается полезности АГД при аутоиммунных болезнях у генетически восприимчивых людей, имеющих HLA DQ2 и DQ8 гетеродимеры, то вопрос остается открытым.
 Так, U.Di-Mario и соавт. (1992 г.) обнаружили антитела к В-клеткам островков и антитела к инсулину у 27% из 15 больных с нелеченой ГЦ, ассоциированной с СД типа 1, у 20% из 15 больных с леченой целиакией и ни у одного из лиц контрольной группы . Однако не известно, когда появились эти антитела. Они могли предшествовать появлению СД и служить причиной его формирования, но нельзя исключить и возможности их возникновения уже на фоне развившегося СД.
 V.Toscano и соавт. (2000 г.) обнаружили антитела к пероксидазе щитовидной железы у 52,6% больных с нелеченой целиакией и только у 20% больных, находящихся на АГД, причем в значительно меньших титрах . А.Ventura и соавт. (1999 г.) использовали подход, который подтверждает их гипотезу о том, что глютен непосредственно вовлекается в развитие аутоиммунных нарушений. Они показали, что у подростков с нелеченой ГЦ антитела, связанные с СД, исчезают, если больные начинают соблюдать АГД. Антитела к клеткам островков и к инсулину они находили у 11 (11,1%) из 90 больных с нелеченой ГЦ. После перехода на АГД у всех 11 больных антитела исчезли в течение 24 мес. Тест толерантности к глюкозе стал нормальным у всех больных, имевших первоначально связанные с СД антитела. Точно так же антитела к щитовидной железе выявлялись у 14,4%, а после перехода на АГД они остались только у 2,2%.
 Заключение
 Итак, у ряда больных с эндокринными нарушениями можно обнаружить ГЦ. Но клинические признаки болезни у большинства из них не выражены или нетипичны. По этой причине целиакия у них остается невыявленной. Прогноз естественно протекающей бессимптомной ГЦ пока еще малоизвестен. Нет единого представления о необходимости скрининга всего населения. Но уже сейчас ясно: надо использовать скрининг для обследования популяций населения с увеличенным риском болезни. Аутоиммунные эндокринные болезни – одна из подобных групп. Все больные СД типа 1, АБЩЖ, болезнью Аддисона и другими эндокринными нарушениями должны подвергаться серологическому скринингу на ГЦ, а больные с выявленной целиакией, несмотря на все сложности, связанные с соблюдением диеты, должны следовать ей на протяжении всей жизни. Больным с впервые выявленной ГЦ необходимо обязательно исследовать функцию щитовидной железы и других эндокринных органов, а в дальнейшем повторять эти исследования при появлении даже незначительных клинических признаков их дисфункции. Экономическая выгода скрининга целиакии в группах риска и даже среди всего населения гарантирована, так как получаемый эффект направлен на улучшение здоровья и качества жизни населения. В будущем необходимо исследовать значение раннего диагноза целиакии и лечения диетой для первичной профилактики аутоиммунных эндокринных заболеваний.
 А.И.Парфенов Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва
 

Добавить комментарий


Защитный код
Обновить

Кто на сайте?
Сейчас 95 гостей онлайн
Авторизация